Penggunaan Stem Sel dalam Pengobatan Penyakit Parkinson

Penggunaan Stem Sel dalam Pengobatan Penyakit Parkinson

A.    Sindrom Parkinson

Penyakit Parkinson pertama kali diperkenalkan secara tertulis dalam   “an essay on the shaking palsy” oleh James Parkinson pada tahun 1817 di London. James Parkinson menggunakan istilah paralisis agitans atau shaking palsy. Mula-mula digambarkan oleh James Parkinson berupa gerakan tremolous diluar kemauan dengan menurunnya kekuatan motorik dalam keadaan tidak beraktivitas dan bahkan disokong oleh kecenderungan badan membungkuk dan beralih dari kecepatan berjalan kepada kecepatan berlari. Sedangkan perasaan dan intelek tidak terganggu yang akhirnya dinamakan sesuai dengan namanya.

Penyakit Parkinson merupakan gangguan neurodegeneratif yaitu gangguan pada sel saraf yang ditandai oleh tremor saat istirahat, rigiditas, bradikinesia dan hilangnya refleks postural, dan secara patologi berupa degenerasi neuron berpigmen neuromielanin terutama di pars kompakta nigra yang disertai adanya inklusi sel neuron eusinofilik. Hampir di seluruh bagian daerah di dunia, penyakit Parkinson menyerang banyak orang, bahkan para penderita Parkinson pria dan wanita hampir berimbang. Penyakit Parkinson biasanya dimulai antara usia 50 dan 65, menyerang sekitar 1 % dari seluruh populasi. Penyakit Parkinson lebih sering dialami oleh pria dibandingkan wanita.

Pada awalnya orang yang menderita Parkinson tidak menyadari akan serangannya itu. Mereka mengetahuinya pada saat Parkinson telah meradang dan berkembang. Parkinson dapat menjadi suatu penyakit yang sangat menakutkan. Dikarenakan penderita Parkinson tidak dapat mengatur hidupnya sendiri dan sangat bergantung terhadap orang yang di sekitarnya.

Penyakit Parkinson sulit dicegah dan disembuhkan karena penyebabnya sendiri sulit diketahui pasti. Yang jelas, ketika individu kehilangan lebih dari 80 suplai dopamine, yaitu zat penting dalam proses pengiriman sinyal antara sel-sel saraf otak untuk mengatur gerakan, maka individu akan mengalami beberapa gejala Parkinson.

1)      Penyebab Sindrom Parkinson

Penyebab umum sindrom Parkinson adalah kerusakan neuron, unit terkecil pada otak yang berperan meneruskan pesan dari otak ke syaraf sebelum pesan sampai ke anggota tubuh lainnya, atau sebaliknya. Komunikasi antarneuron terjadi dengan bantuan zat cair yang disebut neurotransmitter yang meloncat dari satu neuron ke neuron lain. Untuk gerak motoris, neurotransmitter yang dipakai adalah Dopamin dan Acetyl-Cholin. Pada otak sehat, jumlah keduanya seimbang sehingga gerak motoris mulus. Dopamin sebagian besar dibuat oleh sekelompok neuron yang disebut substantia nigra yang berada di basal ganglia (di bagian bawah atau dasar otak). Kerusakan substantia nigra inilah yang mendasari munculnya penyakit Parkinson. (Su, 2011)

Selain penyebab karena kerusakan substantia nigra, sindrom Parkinson di sebabkan karena genetis, sindrom ini merupakan sindrom yang dapat diturunkan oleh keturunannya. Secara genetik penyakit Parkinson terjadi karena mutasi gen autosom, ada yang bersifat dominan dan ada yang bersifat resesif.

Parkinson yang terjadi karena mutasi gen autosom dominan disebabkan karena dari 2 mutasi missense (Ala53Thr dan Ala30Pro)  untuk menyandi gen α-synuclein, protein presinaps kecil yang tidak diketahui fungsinya.sehingga gen α-synuclein tumbuh dengan abnormal  pada substantia nigra, locus ceruleus, dan brain-stem lain dan thalamic nuclei, yang menyebabkan substantia nigra mengalami kerusakan. Sedangkan Parkinson yang terjadi karena mutasi gen autosom resesif disebabkan Karena mutasi pada 6q25-27 gen penyandi protein yang disebut parkin. Parkin diekspresikan utamanya di sistem saraf dan merupakan salah satu anggota keluarga protein yang dikenal sebagai E3 ubiquitin ligase, yang menempel pada rantai peptida ubiquitin pendek pada protein, suatu proses yang disebut ubiquination, dengan cara demikian menandai mereka untuk degradasi melalui jalur degradasi proteosomal. Sehingga produksi parkin pada sel saraf mengalami pertumbuhan yang abnormal, dan berdampak pada kerusakan sel saraf tersebut. (Anonim, 2012)

Table Mutasi gen tunggal yang mengarah pada penyakit Parkinson

Locus/letak	Gen	Lokasi	Mode keturunan
PARK1 PARK2 PARK3 PARK4 PARK5 PARK6 PARK7 PARK8	Α-synuclein Parkin Tdk diketahui Tdk diketahui Ubiquitin C-terminal Hydrolase Tdk diketahui DJ-1 Tdk diketahui	4q21 6q25-27 2p13 4p15 4p14 1p35 1p36 12p11.2-q13.1	Autosomal dominan Autosomal recessive mungkin juga yang dominan Autosomal dominan Autosomal dominan Mungkin autosomal Dominan Autosomal recessive Autosomal recessive Autosomal dominan

(Sumber: Anonim, 2012) 

2)      Gejala-Gejala sindrom Parkinson

Menurut Tanda tanda utama dari sindrom Parkinson adalah:

1.      Rigiditas ( kekakuan )

Rigiditas selalu ada pada pasien Parkinson yaitu dengan meningkatnya tonus otot, baik otot fleksor maupun ekstensor berkontraksi dengan kuat yang menunujukan gangguan kelompok kelompok otot inhibitor yang bersesuaian. Regiditas nampak pada wajah sehingga wajah seperti  topeng karena  terbatasnya mimik, kedip mata menjadi jarang, sikap tubuh menjadi agak membungkuk, lengan dan tungkai berada pada keadaan fleksi ringan, jalan dengan langkah kecil kecil.

2.      Tremor ( tremor terutama  pada saat beristirahat ) 

Tremor disebabkan karena kontraksi yang berganti ganti secara teratur (empat sampai enam siklus perdetik)  dari otot otot antagonis. Tremor makin bertambah jika pasien lelah dan mengalami ketegangan emosi. Tremor terjadi pada jejari tangan, sendi sendi metakarpo-falangisi, kepala mengangguk-angguk atau menggeleng-geleng.

3.      Bradikinesia dan Akinesia 

Bradikinesia di tandai dengan kelambatan yang abnormal pada gerakan-gerakan yang di sengaja, sedangkan akinesia di tandai berkurangnya gerakan spontan.

·         Kerusakan postural, sikap tubuh, gangguan gaya berjalan

·         Kerusakan otonom seperti adanya inkontinensi aurine, konstipasi, hipotensi orthostatic, berkeringat, kulit berminyak.

·         Gangguan penglihatan, penglihatan pasien menjadi kabur karena tidak mampu mempertahankan kontraksi otot-otot mata.

·         Rasa lelah berlebihan dan otot terasa nyeri karena regiditas.

·         Gangguan fungsi pernapasan seperti hipoventilasi dan berkurangnya pungsi pembersihan saluran napas

·         Perubahan perilaku dan mental, kemungkinan terjadinya demensia dan kerusakan memori, depresi, menarik diri. (Anonim, 2012)

B.     Cara Penyembuhan Sindrom Parkinson

Penyakit Parkinson merupakan penyakit kronis yang membutuhkan penanganan secara holistik meliputi berbagai bidang. Pada saat ini tidak ada terapi untuk menyembuhkan penyakit ini, tetapi pengobatan dan operasi dapat mengatasi gejala yang timbul.

Pengobatan penyakit parkinson bersifat individual dan simtomatik, obat-obatan yang biasa diberikan adalah untuk pengobatan penyakit atau menggantikan atau meniru dopamin yang akan memperbaiki tremor, rigiditas, dan slowness.

Perawatan pada penderita penyakit parkinson bertujuan untuk memperlambat dan menghambat perkembangan dari penyakit itu. Perawatan ini dapat dilakukan dengan pemberian obat dan terapi fisik seperti terapi berjalan, terapi suara/berbicara dan pasien diharapkan tetap melakukan kegiatan sehari-hari.

Beberapa obat yang diberikan pada penderita penyakit parkinson:

a.       Antikolinergik

Benzotropine ( Cogentin), trihexyphenidyl ( Artane). Berguna untuk mengendalikan gejala dari penyakit parkinson. Untuk mengaluskan pergerakan.

b.      Carbidopa/levodopa

Levodopa merupakan pengobatan utama untuk penyakit parkinson. Di dalam otak levodopa dirubah menjadi dopamine. L-dopa akan diubah menjadi dopamine pada neuron dopaminergik oleh L-aromatik asam amino dekarboksilase (dopa dekarboksilase). Walaupun demikian, hanya 1-5% dari L-Dopa memasuki neuron dopaminergik, sisanya dimetabolisme di sembarang tempat, mengakibatkan efek samping yang luas. Karena mekanisme feedback, akan terjadi inhibisi pembentukan L-Dopa endogen. Carbidopa dan benserazide adalah dopa dekarboksilase inhibitor, membantu mencegah metabolisme L-Dopa sebelum mencapai neuron dopaminergik. Levodopa mengurangi tremor, kekakuan otot dan memperbaiki gerakan.

c.       COMT inhibitors

Entacapone (Comtan), Tolcapone (Tasmar). Untuk mengontrol fluktuasi motor pada pasien yang menggunakan obat levodopa. Tolcapone adalah penghambat enzim COMT, memperpanjang efek L-Dopa. Tapi karena efek samping yang berlebihan seperti liver toksik, maka jarang digunakan. Jenis yang sama, entacapone, tidak menimbulkan penurunan fungsi liver.

d.      Agonis dopamine

Agonis dopamin seperti bromokriptin (Parlodel), pergolid (Permax), pramipexol (Mirapex), ropinirol, kabergolin, apomorfin dan lisurid dianggap cukup efektif untuk mengobati gejala Parkinson. Obat ini bekerja dengan merangsang reseptor dopamin, akan tetapi obat ini juga menyebabkan penurunan reseptor dopamin secara progresif yang selanjutnya akan menimbulkan peningkatan gejala Parkinson.

e.       MAO-B inhibitors

Selegiline (Eldepryl), Rasagaline (Azilect). Inhibitor MAO diduga berguna pada penyakit Parkinson karena neuotransmisi dopamine dapat ditingkatkan dengan mencegah perusakannya. Selegiline dapat pula memperlambat memburuknya sindrom Parkinson, dengan demikian terapi levodopa dapat ditangguhkan selama beberapa waktu. Berguna untuk mengendalikan gejala dari penyakit parkinson. Yaitu untuk mengaluskan pergerakan. Selegilin dan rasagilin mengurangi gejala dengan dengan menginhibisi monoamine oksidase B (MAO-B), sehingga menghambat perusakan dopamine yang dikeluarkan oleh neuron dopaminergik.

Obat-obat tersebut di berikan pada pasien penderita Parkinson hanya dapat memperlambat dan menghambat perkembangan dari penyakit Parkinson saja tanpa bias mengobati penyakit tersebut, sehingga penulis akan menjelaskan penyembuhan sindrom parkinsom melalui stem cell, yang lebih lanjutnya akan di jelaskan.

C.    Stem Cell

Kata sel punca mulai popular digunakan di dunia kedokteran sekitar pertengahan 2008. Kosak kata tersebut di dasari dari kata stem cell yang mulai popular di gunakan tahun 1950 sejak ditemukannya tahun 1908. Istilah “stem cell” pertama kali diusulkan oleh histology di Berlin. Ia mempostulatkan adanya sel induk yang membentuk sel-sel darah. Tahun 1978, terbukti teori ini benar dengan di temukannya sel-sel punca di daerah sumsum tulang belakang manusia yang mampu membentuk seluruh jenis sel darah dalam tubuh manusia. Jenis stem cell dalam sumsum tulang di sebut sebagai bematopoietic stem cell. (Danny,2010)

Sesuai dengan kata yang menyusunnya (stem=batang dan cell= sel) adaah awal mula dari pembentukan berbagai sel penyusun keseluruhan tubuh manusia, oleh karena itu dalam bahasa Indonesia istilah stem cell di terjemahkan menjadi sel punca yang berarti (punca=awal mula). Kata ini bersama sel induk diusulkan oleh komisi Bioteka Nasional dan telah di setujui oleh pusat bahasa untuk mengindonesiakan istilah stem cell. (Danny,2010)

Sel punca embrionik (embryonic stem cells) adalah sel yang diambil dari inner cell mass (suatu kumpulan sel yang terletak di satu sisi blastokista) embrio berumur 5 hari dan terdiri dari 100 sel. Sel ini mempunyai sifat dapat berkembang biak secara terus menerus dalam media kultur optimal dan dalam keadaan tertentu dapat diarahkan untuk berdifferensiasi menjadi berbagai sel yang terdifferensiasi seperti sel jantung, sel kulit, neuron, hepatosit dan sebagainya, sehingga dapat dipakai untuk transplantasi jaringan yang rusak. Dengan kata lain stem cell merupakan  sel yang tidak atau belum terspesialisasi dan mempunyai kemampuan atau potensi untuk berkembang menjadi berbagai jenis sel-sel yang spesifik yang membentuk berbagai jaringan tubuh.

Sel Punca mempunyai 2 sifat yang khas yaitu:

1.       Differentiate yaitu kemampuan untuk berdifferensiasi menjadi sel lain. Sel Punca mampu berkembang menjadi berbagai jenis sel yang khas (spesifik) misalnya sel saraf, sel otot jantung, sel otot rangka, sel pankreas dan lain-lain

2.       Self regenerate/self renew yaitu kemampuan untuk memperbaharui atau meregenerasi dirinya sendiri. Stem cells mampu membuat salinan sel yang persis sama dengan dirinya melalui pembelahan sel.

Menurut Saputra (2006), berdasarkan pada kemampuannya untuk berdifferensiasi sel punca dikelompokkan menjadi

1.      Totipoten yaitu sel punca yang dapat berdifferensiasi menjadi semua jenis sel. Yang termasuk dalam sel punca totipoten adalah zigot dan morula. Sel-sel ini merupakan sel embrionik awal yang mempunyai kemampuan untuk membentuk berbagai jenis sel termasuk sel-sel yang menyusun plasenta dan tali pusat. Karenanya sel punca kelompok ini mempunyai kemampuan untuk membentuk satu individu yang utuh.

2.      Pluripoten yaitu sel punca yang dapat berdifferensiasi menjadi 3 lapisan germinal (ektoderm, mesoderm, dan endoderm) tetapi tidak dapat menjadi jaringan ekstraembrionik seperti plasenta dan tali pusat. Yang termasuk sel punca pluripoten adalah sel punca embrionik (embryonic stem cells).

3.      Multipoten yaitu sel punca yang dapat berdifferensiasi menjadi berbagai jenis sel  misalnya sel punca hemopoetik (hemopoetic stem cells) yang terdapat pada sumsum tulang yang mempunyai kemampuan untuk berdifferensiasi menjadi berbagai jenis sel yang terdapat di dalam darah seperti eritrosit, lekosit dan trombosit. Contoh lainnya adalah sel punca saraf (neural stem cells) yang mempunyai kemampuan berdifferensiasi menjadi sel saraf dan sel glia.

4.      Unipotent yaitu sel punca yang hanya dapat berdifferensiasi menjadi 1 jenis sel. Berbeda dengan non sel punca, sel punca mempunyai sifat masih dapat memperbaharui atau meregenerasi diri (self-regenerate/self renew) Contohnya erythroid progenitor cells hanya mampu berdifferensiasi menjadi sel darah merah.

Menurut Saputra (2006), berdasarkan Sumbernya  Stem  cell ditemukan dalam  berbagai  jaringan  tubuh dibagi menjadi:

1.      Zygote. 

Yaitu  pada tahap sesaat setelah sperma bertemu dengan sel telur Embryonic stem cell. Diambil dari  inner cell mass dari suatu  blastocyst (embrio yang terdiri dari 50 – 150 sel, kira-kira hari ke-5 pasca pembuahan).

2.      Embryonic stem cell biasanya  didapatkan  dari sisa embrio yang tidak dipakai pada IVF  (in vitro fertilization). Tapi saat ini telah dikembangkan teknik pengambilan  embryonic stem cell yang tidak membahayakan embrio tersebut, sehingga dapat terus hidup dan bertumbuh. Untuk masa depan hal ini mungkin  dapat  mengurangi kontroversi etis terhadap embryonic stem cell.

3.      Fetus.

Fetus dapat diperoleh dari klinik aborsi. tem cell darah tali pusat. Diambil dari darah plasenta dan tali pusat segera setelah bayi lahir.

4.      Stem cell dari darah talipusat merupakan  jenis  hematopoietic stem cell, dan ada yang menggolongkan  jenis stem cell  ini ke dalam  adult stem cell.

5.      Adult stem cell. Diambil dari jaringan dewasa, antara lain dari:

a.       Sumsum tulang.

Ada 2 jenis stem cell dari sumsum tulang:

·         hematopoietic stem cell. Selain dari darah  tali pusat dan dari sumsum  tulang,  hematopoietic stem cell dapat diperoleh juga dari darah tepi.

·         stromal stem cell atau disebut juga mesenchymal stem cell.

b.      Jaringan lain pada dewasa seperti pada:

·         susunan saraf pusat

·         adiposit (jaringan lemak)

·         otot rangka 

·         pankreas

Adult stem cell  mempunyai sifat plastis, artinya selain berdiferensiasi  menjadi sel yang sesuai dengan jaringan asalnya, adult stem cell  juga dapat berdiferensiasi menjadi  sel jaringan lain. Misalnya: neural stem cell dapat berubah menjadi sel darah, atau  stromal stem cell dari sumsum  tulang  dapat berubah menjadi sel otot jantung, dan sebagainya.

Menurut Arno (2011) Sel punca embrionik (Embryonic Stem Cell) mempunyai sifat sebagai berikut:

1.      pluripoten, artinya sel punca ini mempunyai kemampuan berdifferensiasi menjadi sel-sel yang merupakan turunan dari 3 lapis germinal, tetapi tidak dapat membentuk membran embrio (tali pusat dan plasenta)

2.      immortal artinya dapat berumur panjang sehingga dapat memperbanyak diri ratusan kali pada media kultur. Mereka merupakan sumber sel-sel yang belum berdifferensiasi. Sel punca embrionik dulu dipikirkan dapat memperbanyak diri sendiri secara tak terbatas, tetapi kini diketahui bahwa usia dan perbanyakan diri sendiri sel-sel stem juga ada batasnya. Hal ini disebabkan karena terjadinya mutasi pada gen-gen pada sel stem yang diakibatkan karena pengaruh nutrisi dalam medium kultur.

3.      mempunyai karyotipe yang normal

4.      dapat bersifat tumorigenik artinya setiap kontaminasi dengan sel yang tak berdifferensiasi dapat menimbulkan kanker

5.      selalu bersifat allogenik sehingga berpotensi menimbulkan terjadinya rejeksi imunitas. Untuk mencegah terjadinya reaksi penolakan jaringan dapat digunakan metoda somatic cell nuclear transfer atau terapi kloning.

D.    Tahapan Stem Cell Dalam Menyembuhkan Sindrom Parkinson

Ada dua pendekatan utama untuk terapi sel induk yang dapat diterapkan pada sindrom Parkinson yang pertama Strategi penggantian sel eksogen dan yang kedua Strategi penggantian sel endogen. Strategi penggantian sel eksogen melibatkan transplantasi sel induk yang relevan yaitu embrio sel, sel-sel induk berpotensi majemuk diinduksi dari  jaringan VM dewasa sel induk janin atau yang  bias untuk terapi yaitu dengan membedakan menjadi neuron dopaminergik, atau pemicu pelepasan. Sedangkan pendekatan regenerasi endogen melibatkan stimulasi batang otak, pusat kendali sel untuk berkembang biak, berdiferensiasi menjadi neuron dopaminergik, dan kemudian bermigrasi ke daerah yang relevan seperti SNC dan daerah striatal. Penggantian sel dalam pengobatan sindrom Parkinson adalah pilihan yang layak untuk alasan berikut:

·         Sindrom Parkinson  adalah penyakit yang terutama melibatkan penghancuran selektif populasi sel tertentu,

·         Nigrostriatal DA neuron ergik terutama memodulasi fungsi striatal dan memberikan rangsangan tonik reseptor sasaran, dan

·         Hilir neuron ganglia basal relatif terjaga

Oleh karena itu, penerapan batang Sel-sel di sindrom Parkinson memiliki potensi untuk menggantikan kehilangan neuron DA-ergik dalam SNC, pembalikan DA defisit striatum dan pemulihan selanjutnya fungsi otak. Studi transplantasi awal telah menunjukkan kelayakan sel-pengganti pada sindrom Parkinson. Selain itu, kehadiran berkembang biak sel induk di otak orang dewasa telah mengangkat saran bahwa generasi neuron baru (neurogenesis) dapat terjadi dengan demikian dapat berpotensi ditargetkan untuk mendorong perbaikan otak endogen.

Eksogen terapi sel pengganti pada sindrom Parkinson Tahan terhadap perbaikan fungsional ditambah dengan tidak adanya efek samping dalam percobaan menggunakan hewan, agar terapi sel pengganti untuk bergerak ke arah aplikasi kedokteran. Dalam sindrom Parkinson , bukti untuk kelangsungan hidup sel-sel yang ditransplantasikan, integrasi ke dalam otak, pusat pengendali  , persarafan dari target striatum atau SNC, dan kehadiran fungsional DA-ergik untuk menggantikan Sel-sel yang hilang harus benar-benar dibuktikan. Untuk DA sel-pengganti untuk menjadi kompetitif secara klinis Terapi pada sindrom Parkinson , juga harus memberikan keuntungan yang jelas atas pengobatan yang efektif yang tersedia saat ini untuk mengatasi gejala motorik pada pasien PD seperti stimulasi otak dalam (DBS).

Studi awal pada hewan model PD telah menilai efek terapi mungkin ditransplantasikan mesensefalik ventral (VM) jaringan ke otak lesi. Studi ini menemukan bahwa cangkok jaringan, yang kaya neuron DA-ergik, mampu bertahan di striatum host dan melepaskan DA setelah mengintegrasikan ke dalam sirkuit saraf pusat penggendali. Selain itu, cangkokan mampu mempromosikan fungsional pemulihan defisit motor. Temuan ini memberikan bukti prinsip bahwa sel saraf pengganti memiliki potensi untuk bekerja pada sindrom Parkinson  kemudian menyebabkan percobaan serupa dipasien manusia. Uji klinis dengan transplantasi intrastriatal jaringan janin VM manusia telah menunjukkan bahwa Neuron DA-ergik timbul dari cangkokan juga dapat reinnevate striatum, mengembalikan rilis DA, bertahan hingga 15 tahun dan menghilangkan gejalah motorik pada penderita sindrom Parkinson. Namun, hasil dari percobaan tersebut tidak menggembirakan. Dalam studi ini, aproporsi yang signifikan dari penerima cangkok sangat menyulitkan, sementara manfaat fungsional hanya terlihat pada sejumlah pasien . Besar kemungkinan bahwa cangkok VM janin yang digunakan dalam percobaan ini terdapat tidak hanya DA-ergik neuron, tetapi juga jenis sel lain seperti sel glial, sel-sel kekebalan tubuh, fibroblas dan neuron lain, dengan efek yang tidak diketahui pada hasil klinis, kelangsungan hidupnya menjadi berkurang  dan terjadi reaksi kekebalan tubuh. Oleh karena itu, tidak mungkin bahwa jaringan VM manusia digunakan untuk pengobatan rutin di masa depan untuk sindrom Parkinson. Karena, sel punca memiliki potensi untuk menyediakan pasokan terbatas neuron DA-ergik. Sel induk sebagai sumber neuron dopaminergik untuk sel-pengganti ada dua sifat utama yang menentukan sel induk: pembaruan diri, yang merupakan kemampuan untuk menjalani berbagai siklus pembelahan sel dan potensi, yang diferensiasi (Gambar 2a).

Atas dasar ini, sel-sel induk dapat secara luas diklasifikasikan sebagai totipoten, pluripoten atau multipoten. Sel induk totipoten hanya dapat diisolasi dari awal mengembangkan embrio (yaitu morula) dan dapat berdiferensiasi menjadi semua jenis sel dalam tubuh, termasuk jaringan ekstra-embrio. Demikian pula untuk totipoten sel induk, sel-sel induk berpotensi majemuk juga mampu membedakan ke setiap jenis sel sehingga mereka dapat menimbulkan sel-sel dari salah satu dari tiga jaringan utama garis keturunan: ektoderm, mesoderm dan endoderm. Sel-sel induk berpotensi majemuk ditemukan di blastokista dari embrio, tetapi tidak seperti sel-sel totipoten, ini sudah mulai proses diferensiasi. Sel-sel induk multipoten biasanya dibatasi keturunan berarti mereka hanya dapat membedakan ke dalam jenis sel dari mana mereka berasal dan dapat diisolasi dari berbagai sumber jaringan dalam tubuh manusia dewasa. Berbagai jenis sel induk (yaitu ESCs, sel-sel induk saraf janin, ASCs dan IPSCs) sehingga dapat dikategorikan berdasarkan potensi mereka (Gambar 2b).

Gambar 2: a)  

Sel induk ditentukan oleh kemampuan mereka untuk memperbaharui diri dan menimbulkan berbagai jenis sel yang berbeda. Sel punca dapat memperluas diri untuk waktu yang tidak terbatas, sehingga menimbulkan identik Putri sel induk. Atau, mereka bisa berkomitmen untuk nasib sel tertentu dan berdiferensiasi menjadi jenis sel khusus; b) sel-sel induk yang berbeda dapat terutama dikategorikan sebagai totipoten, pluripoten atau multipoten atas dasar kemampuan diferensiasi mereka. Tingkat kapasitas diferensiasi di sel-sel induk tergantung pada tahap di mana mereka terisolasi (embrio yaitu awal, janin atau orang dewasa).

Sebuah populasi neuron DA-ergik cocok yang dapat dengan mudah diperoleh, diperluas dan dipersiapkan merupakan syarat penting untuk penggantian sel masa depan dalam pendekatan sindrom Parkinson . Neuron DA-ergik untuk grafting secara teoritis dapat dihasilkan dalam jumlah besar dari berbagai sel induk yang berbeda termasuk ESCs, NSC janin dan ASCs yang memiliki karakteristik yang berbeda. Namun, masalah etika dan masalah dengan ketersediaan jaringan memiliki hambatan utama dengan menggunakan jaringan embrio dan janin, sedangkan ASCs berhubungan dengan kapasitas diferensiasi yang berkurang. Oleh karena itu, di samping sel sifat khusus yang perlu diperhatikan, kemampuan untuk jenis sel untuk menghasilkan fungsional Neuron DA-ergik in vitro dan untuk mempromosikan keberhasilan terapi in vivo (yaitu pada model binatang PD) juga perlu ditunjukkan sebelum mereka dapat diterapkan secara klinis pada manusia.

Sel induk embrio Karena ESCs berpotensi majemuk dan sangat proliferatif, mereka dianggap memiliki potensi terbesar untuk digunakan dalam pengaturan klinis pada sindrom Parkinson  karena mereka dapat menimbulkan jenis sel dalam tubuh termasuk neuron DA-ergik. Fakta bahwa mereka dapat direkayasa secara in vitro berarti bahwa ESCs memiliki banyak karakteristik yang diperlukan untuk sumber sel yang optimal untuk transplantasi sel terapi. Namun, kemajuan dengan menggunakan ESCs sebagai pilihan yang layak untuk terapi penyakit memiliki risiko efek samping seperti pembentukan tumor dan reaksi kekebalan tubuh. Bjorklund et al menegaskan potensi terapi ESCs dengan transplantasi ESCs tikus dibeda-bedakan ke striatum dari eksperimental 6-hydroxydopamine (6-OHDA) -diinduksi parkinsonian tikus. Para ESCs mampu menimbulkan neuron DA-ergik yang mampu sepenuhnya mengintegrasikan ke dalam lesi otak dan memediasi perubahan hemodinamik di striatum dan sirkuit otak yang berhubungan. Akibatnya, ESC yang diturunkan neuron DA-ergik dipromosikan secara bertahap dan berkelanjutan perilaku untuk memulihkan gejala motorik. Namun, 20% dari tikus mengembangkan tumor teratoma seperti yang mungkin karena tingkat tinggi proliferasi yang tidak diatur dan terus menerus ESCs terdiferensiasi dalam transplantasi. Oleh karena itu, penggunaan neuron DA-ergik pra-dibedakan dari ESCs telah diusulkan sebagai metode untuk mengurangi risiko pembentukan tumor yang tidak menguntungkan. Kemampuan ESCs untuk berdiferensiasi menjadi neuron DA-ergik in vitro telah ditunjukkan menggunakan tikus ESCs [24, 25, 26], dan ESCs manusia.

Selain itu, in vitro dihasilkan sel DA berasal dari ESCs tikus juga mampu berfungsi dalam striatum tikus berikut transplantasi dan ditampilkan sifat perilaku dan elektrofisiologi otak tengah yang diharapkan Neuron DA-ergik, seperti ekspresi tirosin hidroksilase (TH) [30, 31]. Sayangnya, meskipun hasil yang menjanjikan menggunakan ESCs mouse, cangkok dengan ESCs manusia menunjukkan hanya parsial atau tidak ada perbaikan perilaku setelah transplantasi. Selain itu, kehadiran teratoma masih dilaporkan menunjukkan bahwa penggunaan neuron pra-dibedakan DA-ergik masih dapat mencegah pembentukan tumor. Hal ini mungkin karena kurangnya efisiensi dalam generasi neuron DA-ergik dari ESCs, yang berarti bahwa sampel tidak menhasilkan hasil yang diinginkan yang mungkin terkontaminasi oleh Sel-sel berdiferensiasi dengan potensi tumorigenic. Selain itu, ada bukti yang menunjukkan bahwa DA-ergik neuron yang berasal dari ESCs juga dipamerkan ketidakstabilan fenotipik dan kelangsungan hidup terbatas . Oleh karena itu, kemungkinan pengobatan ESC berbasis dari tikus ke manusia akan memerlukan wacana yang lebih efisien untuk perluasan populasi tidak terkontaminasi dan stabil DA-ergik neuron. Beberapa penelitian telah melaporkan generasi populasi homogen besar neuron DA-ergik melalui pendekatan baru. Untuk mengurangi kontaminasi oleh proliferasi, sel-sel dibeda-bedakan, ESCs manusia pertama kali dibedakan menjadi sel-sel prekursor saraf (NPC) yang selektif diperluas sebelum memberikan ke neuron DA-ergik. Pengayaan NPC daripada ESCs merupakan langkah penting dalam prosedur pemurnian karena menghilangkan kehadiran pluripotent stem dan dibeda-bedakan Sel-sel yang berkaitan dengan pembentukan teratoma. NPC dapat berkembang biak untuk waktu yang tidak terbatas tanpa kehilangan kemampuan diferensiasi mereka sehingga dapat digunakan untuk menghasilkan kuantitas neuron DA-ergik sampai dengan 86% kemurnian bukan dari ESCs langsung Untuk menilai hasil tersebut neuron DA-ergik in vivo dimurnikan, kemudian ditransplantasikan NPC yang diturunkan neuron DA-ergik ke SNC model tikus 6-OHDA-lesi PD. Transplantasi menimbulkan pembalikan signifikan defisit motorik dan mampu bertahan hingga satu tahun, tikus otak menunjukkan stabilitas yang lebih tinggi di NPC yang diturunkan neuron DA-ergik. Kurangnya teratoma dilaporkan dalam penelitian ini juga menunjukkan risiko yang lebih rendah dari pembentukan tumor dengan menggunakan sel-sel ini . Itu jangka waktu mengenai perluasan ESCs dan turunannya juga mungkin memerlukan  pertimbangan berkaitan dengan pembentukan tumor. Manusia pra-dibedakan dalam vitro selama 16, 20 atau 23 hari sebelum transplantasi ke tikus penderita sindrom parkinson, di mana tingkat pembentukan tumor adalah diamati. Tikus dicangkok dengan ESCs manusia yang telah diperluas untuk 16 hari dikembangkan teratoma, sedangkan sebagian besar tikus dicangkokkan dengan ESCs yang telah pra-dibedakan selama 20 atau 23 hari tetap sehat sampai akhir percobaan . Secara bersama-sama, yang tampak kurangnya stabilitas dan kelangsungan hidup pra-dibedakan neuron DA-ergik dan risiko pembentukan tumor tetap menjadi perhatian dengan penggunaan ESCs. Mengatasi masalah ini akan sangat tergantung pada pengangkatan sel berkembang biak dibedakan dan generasi yang efisien besar populasi homogen neuron DA-ergik sebelum transplantasi. Sedangkan tikus ESCs telah sukses memulihkan fungsional motorik , tingkat yang sama manfaat belum cukup menunjukkan menggunakan ESCs manusia. Karena tidak mungkin bahwa sel-sel tikus akan digunakan dalam pengobatan Parkinson pada manusia, ini merupakan masalah yang perlu ditangani. Namun, karena masalah etika dan masalah dengan ketersediaan jaringan, itu masih harus dilihat apakah ESCs manusia akan diaplikasikan secara klinis. janin sel induk saraf NSC telah ditemukan ada di berbagai daerah janin dan juga otak orang dewasa.

NSC yang dapat dipanen dari embrio sekitar hari embrio (E) 14 - E15 pada hewan pengerat  atau 13 minggu setelah pembuahan pada manusia  adalah sel multipoten yang memiliki kemampuan untuk regenerasi dan juga menimbulkan neuron, oligodendrocytes dan astrosit yang mewakili tiga garis keturunan sel utama dari CNS. NSC janin manusia dibeda-bedakan ditransplantasikan ke SNC dari MPTP ((1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine) -diinduksi dengan menggunakan Model primata yang menderita Parkinson mampu bertahan hidup, mengintegrasikan dan kemudian mengurangi defisit beberapa perilaku.. Namun, meskipun telah menunjukkan bahwa NSC janin mudah dapat berdiferensiasi menjadi neuron DA-ergik, masalah utama menggunakan sel-sel ini adalah hasil yang rendah (1-5%) dari yang dihasilkan neuron DA-ergik. Oleh karena itu, tampaknya bahwa bila dibandingkan dengan ESCs, NSC janin tidak menguntungkan ketika memproduksi DA neuron ergik karena potensi proliferatif banyak berkurang. Namun demikian, Kapasitas proliferasi berkurang berarti bahwa NSC janin memilikin risiko pembentukan tumor  yang rendah. Selain itu, tikus NSC janin juga telah ditunjukkan untuk menunjukkan kemampuan migrasi yang tinggi dan afinitas menuju bagian otak yang rusak, yang penting ketika mempertimbangkan transplantasi di masa depan manusia, karena itu adalah penting bahwa sel-sel yang ditransplantasikan sepenuhnya mencapai daerah target . Ada berbagai penelitian yang telah dieksplorasi cara untuk meningkatkan diferensiasi DA-ergik tikus janin NSC. Yang pertama dalam penilaian vitro mouse NSC janin telah mengungkapkan bahwa proliferasi NSC dapat ,diinduksi menggunakan faktor pertumbuhan fibroblast faktor-2 (FGF-2), dan epidermal growth (EGF), sementara mempertahankan kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi CNS keturunan. Hal ini telah menyebabkan keberhasilan transplantasi Studi dalam model tikus seperti yang ditunjukkan oleh hasil yang lebih besar dari tikus janin NSC diturunkan neuron DA-ergik dan pemulihan yang signifikan dari defisit motor. Zat lain seperti sitokin (mis interleukin-1β dan interleukin-11) dan faktor neurotropik glial (GDNF) (yaitu neurturin; NTN) juga dapat memodulasi dan meningkatkan NSC diferensiasi menuju DA-ergik fenotip.

Sel induk dewasa ASCs multipoten sebagai alternatif sumber neuron DA-ergik telah menarik banyak minat penelitian karena potensi mereka untuk terapi transplantasi autologus di mana sel-sel dapat dipanen dan digunakan dalam pasien yang sama. Penggunaan ASCs juga sangat menarik karena dapat mengatasi masalah etis dan dengan risiko relatif rendah masalah dengan penolakan jaringan (yaitu jika sel induk spesifik pasien digunakan), meskipun, ada pembatasan karena kemampuannya terbatas untuk membedakan. ASCs dapat diisolasi dari berbagai macam jaringan seperti SSP sumsum tulang, pulpa gigi rongga, mukosa penciuman dan darah tali pusat. NSC dewasa mewakili sel-sel di otak postnatal yang mempertahankan kapasitas untuk memperbaharui diri dan berdiferensiasi menjadi jenis sel utama dari SSP sehingga yang tampaknya logis calon pendekatan transplantasi autologus. Demikian pula untuk NSC janin, NSC dewasa terisolasi dari otak postnatal dapat diperluas dan didorong untuk diferensiasi DA-ergik melalui berlebih tersebut dari Nurr1, dan memberikan beberapa manfaat fungsional in vivo. Keberhasilan terapi NSC dewasa juga telah ditunjukkan pada manusia. Dalam sebuah penelitian yang melibatkan sebagian bedah saraf, jaringan kortikal diperoleh dari pasien Parkinson pada manusia, di mana NSC dewasa yang diperluas dan dibedakan in vitro, sebelum ditransplantasikan kembali ke dalam pasien yang sama. Itu transplantasi autologous mampu untuk memperoleh perbaikan motorik dan pemulihan DA-ergik . Namun, meskipun hasil yang menggembirakan, ekstraksi NSC dewasa akan merusak otak pada pasien Parkinson, hal ini  dianggap terlalu tidak aman untuk pendekatan ini.

Sel batang mesenchymal (MSC) merupakan sumber alternatif yang menjanjikan dari ASCs autologus dan tidak seperti NSC, sangat mudah diakses dan dapat diambil dari sumsum tulang, serta jaringan lain termasuk darah cord- dan perifer. Ada bukti bahwa penerapan MSC bisa efektif dalam strategi terapi Parkinson. Grafting Intrastriatal dari MSC ke tikus utuh dewasa menghasilkan signifikan elevasi ekspresi TH dan tingkat DA di striatum. Percobaan lain telah melaporkan pemulihan fungsional dalam model PD tikus setelah transplantasi MSC yang adalah indikasi dari Peran saraf in vivo.  Sebagai contoh, transplantasi manusia dibeda-bedakan MSC mampu melindungi terhadap 6-OHDA-dimediasi neurotoksisitas pada tikus, diamati. Efek neuroprotektif in vivo adalah mungkin karena peran kekebalan modulator oleh MSC dicangkokkan.
MSC mampu menghambat ekspresi mannose mengikat lektin (MBL) yang penting untuk aktivasi mikroglia dan amplifikasi proses inflamasi. Selain itu, MSC transplantasi juga ditemukan untuk memperbaiki kerusakan MPTP-dimediasi dengan darah otak
penghalang (BBB), sehingga mencegah perekrutan dan masuknya sel-sel kekebalan perifer ke otak parenkim. Menariknya, meskipun garis keturunan-terbatas, MSC multipoten telah dilaporkan menunjukkan fitur saraf seperti ekspresi penanda saraf, dan dapat didorong untuk membedakan menjadi neuron DA-ergik, yang dihasilkan fungsi elektrofisiologi DA-ergik neuron dari MSC manusia menggunakan campuran sonic landak (sst), FGF dasar dan FGF8. MSC pasien Parkinson  yang diturunkan juga fungsional dibedakan dari yang normal MSC individu yang diturunkan di fenotipe, morfologi dan kapasitas multidifferentiation . Hal ini penting jika potensi transplantasi autologous pendekatan menggunakan MSC untuk direalisasikan. Temuan eksperimental menggembirakan dari model hewan telah menyebabkan studi open-label baru-baru ini menggunakan PD autologous pasien yang diturunkan MSC. 3 dari 7 pasien Parkinson yang telah menerima autologous Cangkok MSC telah menunjukkan perbaikan motorik stabil dan disajikan tidak ada efek samping pasca transplantasi. Sementara ini tampaknya positif, penelitian ini tidak dapat mengesampingkan efek plasebo yang bertanggung jawab atas perbaikan marjinal dalam skor bermotor. Selain itu, ukuran studi rendah, Sifat tidak terkendali jejak dan fakta bahwa manfaat fungsional tidak terlihat pada semua pasien dimaksudkan bahwa studi ini tidak bisa dipercaya menunjukkan efektivitas pengobatan dengan menggunakan MSC autologus . Epitel pigmen retina (RPE) sel-sel melanin mensekresi yang hadir dalam lapisan dalam retina saraf juga telah menerima perhatian khusus untuk terapi berbasis sel pada parkinson. Sel-sel RPE memainkan peran kunci dalam menjaga fungsi normal retina dan mampu menghasilkan L-DOPA endogen sebagai produk setengah melanin melalui catalyzation tirosin . Hipotesis Itu bahwa transplantasi sel RPE ke jalur nigrostriatal akan mengizinkan konversi RPE diturunkan L-DOPA ke DA, sehingga berpotensi menyediakan sumber langsung dari DA ke Otak dennervated PD. Studi pada tikus 6-OHDA-lesi tikus telah melaporkan bahwa transplantasi Sel RPE proceduhuman mampu memperbaiki defisit fungsional . Selain itu, sel-sel RPE manusia yang mampu bertahan di striatum, mensintesis DA dan mempromosikan pelindung saraf melalui pelepasan otak berasal faktor neurotropik (BDNF) dan glial yang diturunkan dari faktor neurotropik (GDNF) [80]. Sayangnya, hasil ini yang menjanjikan dari model hewan tidak dapat diterjemahkan ke manusia berdasarkan operasi palsu buta ganda baru-baru ini pada pasien Parkinson. Dalam penelitian ini menggunakan 71 pasien (35 penerima Transplantasi RPE; 36 menerima operasi sham), tidak ada perbedaan yang signifikan dalam skor bermotor antara kelompok mata pelajaran. Oleh karena itu, transplantasi sel RPE manusia tidak memberikan antiparkinson manfaat dibandingkan dengan operasi palsu.
Induced pluripotent stem cell Kemampuan baru saja diakuisisi untuk memprogram ulang sel-sel somatik manusia dewasa untuk diinduksi induk berpotensi majemuk sel (IPSCs) telah meningkatkan prospek menghasilkan sumber terbatas sel-pasien tertentu untuk sel terapi pengganti. Melalui ekspresi faktor transkripsi eksogen, teknik IPSC mungkin untuk meningkatkan kemajemukan dalam sel yang biasanya non-pluripotent (yaitu tersembuhkan sel dibedakan), sehingga mereka berbagi sifat yang mirip dengan ESCs dalam kemampuan diferensiasi mereka Tidak seperti ESCs, karena IPSCs dapat dihasilkan dari sel-sel somatik dari masing-masing individu termasuk pasien, penggunaan IPSCs dapat mengatasi masalah etika dan masalah dengan kekebalan penolakan dan ketersediaan jaringan. Induksi kemajemukan dalam sel somatik pasien yang diturunkan bisa juga menyediakan kesempatan untuk menghasilkan pasokan tak terbatas neuron DA-ergik pasien-spesifik untuk transplantasi autologous. Takahashi et al pertama menunjukkan induksi kemajemukan menggunakan fibroblast tikus dengan memperkenalkan empat faktor genetik: Oct4, Sox2, c-Myc dan Klf4 [83], di mana hasilnya telah sejak berhasil diterjemahkan dari tikus ke manusia. Berdasarkan morfologi mereka, pertumbuhan, permukaan antigen, ekspresi gen, dan kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi sel-sel dari tiga lapisan germinal (ectoderm, mesoderm dan endoderm), yang IPSCs dihasilkan hampir tidak bisa dibedakan dengan ESCs . Ada banyak penelitian yang telah menilai efek terapi dari IPSCs in vivo. Fibroblast IPSCs dapat dibedakan dalam neuron DA-ergik yang mampu secara fungsional mengintegrasikan ke dalam otak dan memperbaiki gejala pada tikus parkinsonian. Pasien Parkinson yang diturunkan IPSCs juga dapat menimbulkan neuron DA-ergik berfungsi penuh dengan klinis yang sama striatal re-persarafan yang relevan sebagai individu yang diturunkan. Hasil ini menyoroti khasiat terapi yang potensial dari IPSCs di PD dan memberikan bukti efek kelangsungan hidup dan fungsional dari IPSCs-pasien tertentu in vivo.

Meskipun IPSCs dapat mengatasi masalah etika, karena kesamaan mereka untuk ESCs, diperkirakan akan menghadapi tantangan yang sama, ditambah tantangan tambahan karena cara mereka dihasilkan dan jika IPSCs pasien yang diturunkan digunakan. Sebagai contoh, sementara cangkok ditransplantasikan dapat mengalami terjadinya patologi tubuh Lewy dalam otak PD (host untuk mencangkokkan propagasi penyakit), adalah mungkin bahwa IPSCs pasien yang diturunkan dapat membawa mutasi yang membuat mereka bahkan lebih rentan untuk mengembangkan fitur PD-seperti dari sumber sel induk lainnya. Hal ini juga tetap menjadi ditentukan apakah fungsi in vivo dan fenotip IPSC diturunkan neuron DA-ergik (terutama yang berasal dari pasien PD) yang stabil seperti yang berasal dari ESCs. Hal ini masih relatif tidak dikenal untuk hasil jangka panjang IPSC cangkok pada manusia. Seperti ESCs, risiko pembentukan tumor tetap masalah. Penggunaan umum dari vektor virus untuk menghasilkan IPSCs dapat meningkatkan Risiko RPthe proceduhuman teratoma karena reaktivasi dari onkogen c-Myc, sementara agen pemrograman ulang juga dapat mempengaruhi p53 protein represor tumor. Namun demikian, dengan kemajuan pesat teknologi IPSC, kita tidak bisa mengesampingkan kemungkinan bahwa beberapa kendala tersebut dapat diatasi di masa depan. Baru-baru ini, telah dilaporkan bahwa fibroblas dapat langsung memprogram menjadi neuron menggunakan faktor genetik: Ast11, Brn2, Myt11, sehingga melewati kebutuhan generasi awal sel terdiferensiasi . Ini bisa berpotensi mengurangi risiko tumor, meskipun penyelidikan lebih lanjut harus dilakukan untuk memastikan apakah ini dapat diterapkan secara klinis.

Pendekatan alternatif untuk membendung terapi berbasis sel 4,1 re-persarafan nigralstriatal Buatan setelah transplantasi orthotopic Pendekatan alternatif untuk transplantasi ektopik ke striatum adalah transplantasi orthotopic neuron DA-ergik; strategi yang didasarkan pada asumsi bahwa menempatkan neuron nigral di mereka alami (yaitu SNC) akan memberikan sistem yang lebih terintegrasi baik anatomis dan fungsional . Namun, ini akan membutuhkan rekonstruksi yang efektif dari jalur nigralstriatal untuk mengaktifkan neuron dicangkokkan untuk mengintegrasikan ke dalam circuitries ganglial basal. Baru-baru ini, dikonfirmasi kelayakan transplantasi intranigral mana janin jaringan VM disuntikkan ke dalam tikus lesi SNC memunculkan neuron DA-ergik yang mampu mengintegrasikan dan mengembangkan proyeksi neuronal menuju striatum, meningkatkan kadar DA dan mengembalikan perilaku normal. Hal ini dimungkinkan untuk menghasilkan jalur saraf buatan untuk mengarahkan reinnervasi nigralstriatal antara korupsi dan sasaran striatum; proses yang dikenal sebagai bridging dengan menggunakan kombinasi zat dan faktor pertumbuhan seperti asam kainic dan GDNF . Identifikasi bahan yang cocok yang aman dan biodegradable merupakan tantangan dengan menggunakan teknologi bridging. Kebanyakan saat ini digunakan perancah molekul adalah struktur sebagian besar primitif berdasarkan sejumlah komponen yang tidak erat mewakili matriks kompleks alami ekstraseluler (ECM) . Discher et al  melaporkan pengaruh sifat substrat seluler seperti kekakuan pada proses diferensiasi sel . Oleh karena itu, jika buatan ulang persarafan dari jalur nigrostriatal yang ingin dicapai pada manusia, pembentukan bahan bridging yang dapat meniru karakteristik ECM alami untuk proliferasi kontrol, diferensiasi dan migrasi sel sangat penting.

Induksi endogen neurogenesis sel induk Sampai pertengahan 1990-an, secara umum diterima bahwa SSP memiliki kapasitas yang terbatas untuk memperbaiki diri. Namun, kehadiran berkembang biak NSC di berbagai daerah di otak orang dewasa termasuk dentate yang gyrus (DG), zona subventricular (SVZ), SNC dan korteks menunjukkan bahwa neurogenesis mungkin terjadi postnatal. Sebuah studi postmortem telah melaporkan generasi neuron baru dari membagi sel-sel progenitor yang berada di hippocampus dewasa. Oleh karena itu, endogen neurogenesis dapat berpotensi dimanfaatkan oleh terapi berbasis sel dalam PD melalui induksi NSC endogen untuk menginduksi perbaikan otak. Neurogenesis mungkin akan sangat dipengaruhi oleh lingkungan mikro lokal (yaitu dengan sel lokal isyarat ekstrinsik) seperti yang dilaporkan NSC diturunkan sel prekursor SVZ hanya dapat berdiferensiasi menjadi DA neuron ergik dalam olfactorious bulbus, sedangkan DA-ergik neurogenesis umumnya terhambat di daerah otak lain . Namun prekursor SVZ juga mungkin responsif terhadap modulasi eksternal, seperti yang ditunjukkan oleh perlakuan intraventrikular menggunakan EGF atau FGF2, yang mampu menginduksi migrasi dan proliferasi sel SVZ untuk membentuk neuron baru. Cedera otak juga telah ditemukan meningkatkan neurogenesis di striatum dan SN. Terapi endogen sukses berbasis sel induk harus menghasilkan induksi efisien NSC proliferasi, diferensiasi DA-ergik dan kelangsungan hidup sel-sel baru yang dihasilkan. Namun, optimal Pendekatan untuk terapi berbasis sel induk endogen tidak diketahui, meskipun berbagai strategi dapat diadopsi. Untuk mengembalikan kadar DA ke striatum habis, dimungkinkan untuk menghasilkan DA-ergik neuron melalui perekrutan NSC SVZ endogen, atau stimulasi sel penduduk dalam striatum. Rekrutmen sel dari NSC endogen ke striatum telah ditunjukkan di PD hewan model, di mana faktor pertumbuhan seperti faktor platelet-derived growth (PDGF), yang diturunkan dari otak neurotrophic factor (BDNF) dan pertumbuhan mengubah factor-alpha (TNF) mampu merekrut SVZ nenek moyang ke striatum pada tikus PD. Hal ini telah menyebabkan defisit perbaikan motorik, meskipun tidak dapat sepenuhnya dijelaskan apakah diferensiasi DA-ergik sel SVZ direkrut memiliki terjadi Atau, NSC endogen dapat direkrut ke SNC. meskipun ini juga akan memerlukan agen bridging cocok untuk mengarahkan outgrowths saraf dengan target striatum, ini Pendekatan menawarkan potensi untuk rekonstruksi jalur nigralstriatal. (Su,2011)